プロシミドン
ジカルボキシイミド系の殺菌剤である「プロシミドン」(CAS No. 32809-16-8) について、農薬抄録、JMPR 資料、EU 資料等を用いて食品健康影響評価を実施した。 評価に用いた試験成績は、動物体内運命(ラット)、植物体内運命(きゅうり、い んげんまめ等)、作物残留、亜急性毒性(ラット、マウス及びイヌ)、慢性毒性(イ ヌ)、慢性毒性/発がん性併合(ラット及びマウス)、発がん性(ラット及びマウス)、 1 世代繁殖(ラット)、2 世代繁殖(ラット)、発生毒性(ラット及びウサギ)、遺 伝毒性等の試験成績である。 各種毒性試験結果から、プロシミドン投与による影響は、主に肝臓(肝細胞肥大等) 及び精巣(間細胞過形成等)に認められた。遺伝毒性は認められなかった。 発がん性試験において、ラットで精巣間細胞腫の発生頻度増加が認められたが、発 生機序検討試験の結果、プロシミドンはアンドロゲン受容体(AR)への結合性を有 し、血中ホルモンの不均衡(LH の増加)を惹起することが明らかにされ、LH の持 続的な刺激により精巣間細胞腫が発現したと考えられた。また、雄マウスで肝芽腫の 発生頻度の増加傾向が認められたが、腫瘍の発生機序は遺伝毒性によるものとは考え 難く、評価に当たり閾値を設定することは可能であると判断された。 繁殖試験及び発生毒性試験において、雄ラットに抗アンドロゲン作用に基づくと考 えられる生殖器の異常(肛門外尿道口間距離の短縮、尿道下裂等)が認められ、雄の 繁殖率が低下した。しかし、ウサギ及びサルの胎児には類似の所見はみられなかった。 種差検討試験の結果、ラットでは主要代謝物である水酸化体の血漿中濃度が腸肝循環 により高く維持されることが、種差の主たる要因であることが示唆された。 各種試験結果から、農産物中の暴露評価対象物質をプロシミドン(親化合物のみ) と設定した。 各試験で得られた無毒性量のうち最小値は、ラットを用いた発生毒性試験の 3.5 mg/kg 体重/日であったことから、これを根拠として、安全係数 100 で除した 0.035 mg/kg 体重/日を一日摂取許容量(ADI)と設定した。 表 30 6 か月間亜急性毒性試験(マウス)Aの平均検体摂取量 投与群 10 ppm 30 ppm 100 ppm 300 ppm 平均検体摂取量 (mg/kg 体重/日) 雄 1.4 4.19 14.9 42.8 本試験において、いずれの投与群にも毒性所見は認められなかったので、精巣 に対する無毒性量は本試験の最高用量 300 ppm(42.8 mg/kg 体重/日)であると 考えられた。(参照 4) (6)6 か月間亜急性毒性試験(イヌ) ビーグル犬(一群雌雄各 6 匹)を用いたカプセル経口(原体:0、20、100 及 び 500 mg/kg 体重/日)投与による 6 か月間亜急性毒性試験が実施された。 500 mg/kg 体重/日投与群の雌雄で高頻度の嘔吐及び ALP 増加(有意差はない が、投与期間に対応して高い値を示す傾向がみられた。)、雄で BUN 及び Glu の有意な増加、雌で高頻度の下痢が認められたので、無毒性量は雌雄とも 100 mg/kg 体重/日であると考えられた。(参照 4) (7)28 日間亜急性経皮毒性試験(ラット) SD ラット(一群雌雄各 10 匹)を用いた経皮(原体:0、180、450 及び 1,000 mg/kg 体重/日、6 時間/日)投与による 28 日間亜急性経皮毒性試験が実施された。 本試験において、いずれの投与群にも毒性所見は認められなかったので、無毒 性量は雌雄とも本試験の最高用量 1,000 mg/kg 体重/日であると考えられた。(参 照 4) 11.慢性毒性試験及び発がん性試験 (1)1 年間慢性毒性試験(イヌ) ビーグル犬(一群雌雄各 4 匹)を用いたカプセル経口(原体:0、20、100 及 び 500 mg/kg 体重/日)投与による 1 年間慢性毒性試験が実施された。 本試験において、いずれの投与群にも毒性所見は認められなかったので、無毒 性量は雌雄とも本試験の最高用量 500 mg/kg 体重/日であると考えられた。(参 照 4) (2)2 年間慢性毒性試験(イヌ) ビーグル犬(一群雌雄各 4 匹)を用いた混餌(原体:0、50、150 及び 500 ppm: 平均検体摂取量は表 31 参照)投与による 2 年間慢性毒性試験が実施された。 36 表 31 2 年間慢性毒性試験(イヌ)の平均検体摂取量 投与群 50 ppm 150 ppm 500 ppm 平均検体摂取量 (mg/kg 体重/日) 雄 1.80 5.36 18.5 雌 1.83 5.35 16.6 本試験において、いずれの投与群にも毒性所見は認められなかったので、無毒 性量は雌雄とも本試験の最高用量 500 ppm(雄:18.5 mg/kg 体重/日、雌:16.6 mg/kg 体重/日)であると考えられた。(参照 4) (3)2 年間慢性毒性/発がん性併合試験(ラット) Osborne-Mendel ラット(主群:一群雌雄各 50 匹、衛星群:一群雌雄各 50 匹) を用いた混餌(原体:0、100、300、1,000 及び 2,000 ppm:平均検体摂取量は 表 32 参照)投与による 2 年間慢性毒性/発がん性併合試験が実施された。 表 32 2 年間慢性毒性/発がん性併合試験(ラット)の平均検体摂取量 投与群 100 ppm 300 ppm 1,000 ppm 2,000 ppm 平均検体摂取量 (mg/kg 体重/日) 主群 雄 4.6 14.0 47.6 96.9 雌 6.0 17.9 61.0 121 衛星群 雄 4.8 14.3 49.2 100 雌 6.0 17.9 60.2 125 各投与群で認められた毒性所見(非腫瘍性変化)は表 33 に、精巣間細胞腫及 び間細胞過形成の発生頻度は表 34 に示されている。 検体投与に関連した腫瘍性病変として、1,000 ppm 以上投与群の雄で精巣間細 胞腫の発生頻度増加が認められた。 本試験において、1,000 ppm 以上投与群の雌雄で小葉中心性肝細胞肥大等が認 められたので、無毒性量は雌雄とも 300 ppm(雄:14.0 mg/kg 体重/日、雌:17.9 mg/kg 体重/日)であると考えられた。(参照 4) (精巣間細胞腫の発生機序に関しては[14.(1)]を参照。) 表 33 2 年間慢性毒性/発がん性併合試験(ラット)で認められた毒性所見 (非腫瘍性変化) 投与群 雄 雌 2,000 ppm ・テストステロン濃度上昇 ・肝絶対及び比重量増加 ・肺胞組織球増殖巣 1,000 ppm 以上 ・体重増加抑制 ・精巣絶対及び比重量増加 b ・小葉中心性肝細胞肥大 ・精巣間細胞過形成 c ・肺胞組織球増殖巣 ・体重増加抑制 ・肝絶対及び比重量増加 ・卵巣絶対及び比重量増加 a ・小葉中心性肝細胞肥大 ・卵巣間質過形成 c 300 ppm 以下 毒性所見なし 毒性所見なし a:1,000 ppm 投与群の絶対重量には統計学的有意差はないが、毒性影響と判断した。 b:2,000 ppm 投与群の絶対重量には統計学的有意差はないが、毒性影響と判断した。 c:1,000 ppm では統計学的有意差はないが、毒性影響と判断した。 表 34 精巣間細胞腫及び間細胞過形成の発生頻度 投与群(ppm) 0 100 300 1,000 2,000 間細胞腫 1/50 1/49 0/50 10/49** 20/49** 間細胞過形成 2/50 0/49 1/50 7/49 12/49** **:p<0.01(Fisher の直接確率検定、片側) (4)2 年間発がん性試験(ラット) SD ラット(一群雌雄各 50 匹)を用いた混餌(原体:0、100、300、1,000 及 び 2,000 ppm:平均検体摂取量は表 35 参照)投与による 2 年間発がん性試験が 実施された。 表 35 2 年間発がん性試験(ラット)の平均検体摂取量 投与群 100 ppm 300 ppm 1,000 ppm 2,000 ppm 平均検体摂取量 (mg/kg 体重/日) 雄 4.36 12.6 43.4 86.9 雌 5.3 16.8 55.4 118 各投与群で認められた毒性所見(非腫瘍性変化)は表 36 に、精巣間細胞腫及 び間細胞過形成の発生頻度は表 37 に示されている。 検体投与に関連した腫瘍性病変として、2,000 ppm 投与群の雄で精巣における 間細胞腫の発生頻度増加が認められた。 本試験において、2,000 ppm 投与群の雄で精巣間細胞過形成等が、1,000 ppm 以上投与群の雌で肝細胞肥大等が認められたので、無毒性量は雄で 1,000 ppm (43.4 mg/kg 体重/日)、雌で 300 ppm(16.8 mg/kg 体重/日)であると考えら れた。(参照 4) (精巣間細胞腫の発生機序に関しては[14.(1)]を参照。) 38 表 36 2 年間発がん性試験(ラット)で認められた毒性所見(非腫瘍性変化) 投与群 雄 雌 2,000 ppm ・体重増加抑制 ・精巣石灰沈着、間細胞過形成 ・卵巣褐色色素沈着 ・腎臓間質性リンパ球浸潤 1,000 ppm 以上 1,000 ppm 以下 毒性所見なし ・体重増加抑制 ・肝細胞肥大、壊死 300 ppm 以下 毒性所見なし 表 37 精巣間細胞腫及び間細胞過形成の発生頻度 投与群(ppm) 0 100 300 1,000 2,000 間細胞腫 0/44 0/49 0/48 1/47 8/48** 間細胞過形成 0/44 1/49 1/48 3/47 5/48* *、**:p<0.05、0.01(Fisher の直接確率検定、片側) (5)2 年間慢性毒性/発がん性併合試験(マウス) B6C3F1マウス(主群:一群雌雄各 50 匹、衛星群:一群雌雄各 40 匹)を用い た混餌(原体:0、30、100、300 及び 1,000 ppm:平均検体摂取量は表 38 参照) 投与による 2 年間慢性毒性/発がん性併合試験が実施された。 表 38 2 年間慢性毒性/発がん性併合試験(マウス)の平均検体摂取量 投与群 30 ppm 100 ppm 300 ppm 1,000 ppm 平均検体摂取量 (mg/kg 体重/日) 雄 4.6 15.3 45.8 153 雌 6.4 23.4 64.5 206 各投与群で認められた毒性所見(非腫瘍性変化)は表 39 に、肝腫瘍の発生頻 度は表 40 に示されている。 腫瘍性病変として、1,000 ppm 投与群の雄において肝芽腫の発生頻度に増加傾 向がみられた。一方、1,000 ppm 投与群の雌においては肝腫瘍の発生頻度に増加 傾向がみられたが、同系統マウスの背景値上限(肝細胞癌:雄で 29%及び雌で 20%、肝細胞腺腫:雄で 60%及び雌で 50%、肝細胞癌+肝細胞腺腫:雄で 68%及 び雌で 56%)を大きく下回るものであり、投与とは関連しないものと考えられた。 本試験において、300 ppm 以上投与群の雄及び 1,000 ppm 投与群の雌で肝絶 対及び比重量増加等が認められたので、無毒性量は雄で 100 ppm(15.3 mg/kg 体重/日)、雌で 300 ppm(64.5 mg/kg 体重/日)であると考えられた。(参照 4)
表 39 2 年間慢性毒性/発がん性併合試験(マウス)で認められた毒性所見 (非腫瘍性変化) 投与群 雄 雌 1,000 ppm ・多発性限局性肝細胞過形成、 肝多発性限局性脂肪変性 ・肝絶対及び比重量増加 ・小葉中心性肝細胞肥大、限局性肝細 胞過形成、肝好酸性細胞巣、肝び漫 性脂肪変性 300 ppm 以上 ・肝絶対及び比重量増加 ・小葉中心性肝細胞肥大 300 ppm 以下 毒性所見なし 100 ppm 以下 毒性所見なし 表 40 肝腫瘍の発生頻度 性別 雄 雌 投与群(ppm) 0 30 100 300 1,000 0 30 100 300 1,000 肝細胞腺腫 7/50 11/50 12/50 9/49 10/49 1/50 1/49 0/48 3/50 7/50 *## 肝細胞癌 5/50 6/50 9/50 5/49 10/49 1/50 1/49 2/48 4/50 2/50 合計 a 11/50 17/50 20/50 14/49 16/49 2/50 2/49 2/48 6/50 9/50 *## 肝芽腫 1/50 0/50 0/50 2/49 5/49 ## 0/50 0/49 0/48 0/50 0/50 担腫瘍動物数 b 11/50 17/50 20/50 16/49 16/49 2/50 2/49 2/48 6/50 9/50 *:p<0.05(Fisher の直接確率検定、片側)、##:p<0.01(Cochran-Armitage 検定、片側) a:肝細胞腺腫若しくは肝細胞癌のいずれか、又は双方の腫瘍を有する動物数の合計。 b:肝細胞腺腫、肝細胞癌若しくは肝芽腫のいずれか、又はこれらのうちの複数の腫瘍を有する動物数 の合計。 (6)18 か月間発がん性試験(マウス) ICR マウス(一群雌雄各 50 匹)を用いた混餌(原体:0、30、100、300 及び 1,000 ppm:平均検体摂取量(計算値3)は表 41 参照)投与による 18 か月間発 がん性試験が実施された。 表 41 18 か月間発がん性試験(マウス)の平均検体摂取量 投与群 30 ppm 100 ppm 300 ppm 1,000 ppm 平均検体摂取量 (mg/kg 体重/日) 雌雄 4.5 15 45 150 各投与群で認められた毒性所見は表 42 に示されている。 心臓、甲状腺、副腎、肝臓及び精巣において、ICR マウスに自然発生するアミ ロイド症の発生頻度の増加が認められた。このうち、100 ppm 以上投与群の雄の 精巣及び 300 ppm 以上投与群の雄の肝臓では、その頻度及び程度が投与により 増悪したものと考えられた。 3 文献に基づく平均値から求めた検体摂取量(以下同じ。)(参照 9)。 本試験において、100 ppm 以上投与群の雄で精巣萎縮等が、雌で肝絶対及び比 重量増加等が認められたので、無毒性量は雌雄とも 30 ppm[4.5 mg/kg 体重/日 (計算値)]であると考えられた。発がん性は認められなかった。(参照 4) 表 42 18 か月間発がん性試験(マウス)で認められた毒性所見 投与群 雄 雌 1,000 ppm ・死亡率上昇 ・ALT 増加 300 ppm 以上 ・精巣絶対及び比重量減少 a ・肝アミロイド沈着の増悪 ・小葉中心性肝細胞肥大 100 ppm 以上 ・小葉中心性肝細胞肥大 ・精巣アミロイド沈着の増悪、萎縮 ・肝卵円形細胞増殖 ・肝絶対及び比重量増加 b ・肝卵円形細胞増殖 30 ppm 毒性所見なし 毒性所見なし a:1,000 ppm 投与群の絶対重量には統計学的有意差はないが、毒性影響と判断した。 b:300 ppm 投与群の絶対重量には統計学的有意差はないが、毒性影響と判断した。 12.生殖発生毒性試験 (1)2 世代繁殖試験(ラット) Wistar(Alpk:APfSD)ラット(一群雌雄各 30 匹)を用いた混餌(原体:0、 50、250 及び 750 ppm:平均検体摂取量は表 43 参照)投与による 2 世代繁殖試 験が実施された。 表 43 2 世代繁殖試験(ラット)の平均検体摂取量 投与群 50 ppm 250 ppm 750 ppm 平均検体摂取量 (mg/kg 体重/日) P 世代 雄 5.12 25.7 77.0 雌 5.35 27.0 79.7 F1世代 雄 4.81 24.1 73.2 雌 5.19 25.7 77.8 F2世代 雄 4.52 22.7 69.8 雌 4.90 24.3 75.1 各投与群で認められた毒性所見は表 44 に示されている。 750 ppm 投与群の F1及び F2雄親動物において、外生殖器の異常(尿道下裂等) が観察され、F1雄の繁殖率が低下した。児動物では、750 ppm 投与群の F1及び F2 雄で肛門外尿道口間距離の短縮が認められ、F2 雄には親動物と同様の外生殖 器の異常がみられた。 本試験において、親動物では 250 ppm 以上投与群の雄で精巣絶対及び補正重 量4増加が、750 ppm 投与群の雌で体重増加抑制等が認められ、児動物では 250 4 最終体重を共変量として共分散分析した臓器重量(以下同じ。)。 41 ppm 以上投与群の雄で精巣絶対及び補正重量増加等が、雌で肝絶対及び補正重量 増加が認められたので、一般毒性に対する無毒性量は親動物の雄で 50 ppm(P 雄:5.12 mg/kg 体重/日、F1雄:4.81 mg/kg 体重/日、F2雄:4.52 mg/kg 体重/ 日)、雌で 250 ppm(P 雌:27.0 mg/kg 体重/日、F1雌:25.7 mg/kg 体重/日、 F2雌:24.3 mg/kg 体重/日)、児動物で 50 ppm(P 雄:5.12 mg/kg 体重/日、P 雌:5.35 mg/kg 体重/日、F1雄:4.81 mg/kg 体重/日、F1雌:5.19 mg/kg 体重/ 日、F2雄:4.52 mg/kg 体重/日、F2雌:4.90 mg/kg 体重/日)であると考えられ た。750 ppm 投与群の雄で外生殖器の異常及び繁殖率の低下が認められたので、 繁殖能に対する無毒性量は 250 ppm(P 雄:25.7 mg/kg 体重/日、P 雌:27.0 mg/kg 体重/日、F1雄 24.1 mg/kg 体重/日、F1雌:25.7 mg/kg 体重/日、F2雄:22.7 mg/kg 体重/日、F2雌:24.3 mg/kg 体重/日)であると考えられた。(参照 4) U.安全性に係る試験の概要 ..................................................... 12 1.動物体内運命試験 ......................................................... 12 (1)ラット@ ............................................................ 12 (2)ラットA ............................................................ 16 (3)ラットB ............................................................ 18 (4)ラット及びマウスにおける代謝比較試験 ................................ 18 (5)代謝物 L のラットにおける体内運命試験 ................................ 20 2.植物体内運命試験 ......................................................... 20 (1)きゅうり ............................................................ 20 (2)いんげんまめ ........................................................ 21 (3)レタス .............................................................. 22 (4)ぶどう .............................................................. 22 3.土壌中運命試験 ........................................................... 23 (1)好気的土壌中運命試験(国内土壌) .................................... 23 (2)好気的土壌中運命試験(海外土壌) .................................... 24 (3)土壌表面光分解試験 .................................................. 25 (4)分解物 G の好気的土壌中分解試験 ...................................... 25 (5)土壌溶脱試験 ........................................................ 26 (6)土壌吸着試験 ........................................................ 26 4.水中運命試験 ............................................................. 26 (1)加水分解試験 ........................................................ 26 2 (2)水中光分解試験 ...................................................... 27 5.土壌残留試験 ............................................................. 28 6.作物残留試験 ............................................................. 28 7.一般薬理試験 ............................................................. 29 8.急性毒性試験 ............................................................. 30 9.眼・皮膚に対する刺激性及び皮膚感作性試験 ................................. 32 10.亜急性毒性試験 ......................................................... 32 (1)6 か月間亜急性毒性試験(ラット) ..................................... 32 (2)90 日間亜急性毒性試験(マウス)@ .................................... 33 (3)90 日間亜急性毒性試験(マウス)A .................................... 33 (4)6 か月間亜急性毒性試験(マウス)@ ................................... 34 (5)6 か月間亜急性毒性試験(マウス)A ................................... 34 (6)6 か月間亜急性毒性試験(イヌ) ....................................... 35 (7)28 日間亜急性経皮毒性試験(ラット) .................................. 35 11.慢性毒性試験及び発がん性試験 ........................................... 35 (1)1 年間慢性毒性試験(イヌ) ........................................... 35 (2)2 年間慢性毒性試験(イヌ) ........................................... 35 (3)2 年間慢性毒性/発がん性併合試験(ラット) ............................ 36 (4)2 年間発がん性試験(ラット) ......................................... 37 (5)2 年間慢性毒性/発がん性併合試験(マウス) ............................ 38 (6)18 か月間発がん性試験(マウス) ...................................... 39 12.生殖発生毒性試験 ....................................................... 40 (1)2 世代繁殖試験(ラット) ............................................. 40 (2)1 世代繁殖試験(ラット) ............................................. 42 (3)3 世代繁殖試験(ラット)<参考資料> ................................. 42 (4)発生毒性試験(ラット)@ ............................................ 43 (5)発生毒性試験(ラット)A ............................................ 43 (6)発生毒性試験(ウサギ)@<参考資料> ................................ 45 (7)発生毒性試験(ウサギ)A ............................................ 45 13.遺伝毒性試験 ........................................................... 45 14.その他の試験 ........................................................... 47 (1)精巣間細胞腫発生機序検討試験 ........................................ 47 (2)催奇形性種差検討試験 ................................................ 51 https://www.fsc.go.jp/iken-bosyu/pc7_nouyaku_procymidone_251126.pdf
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