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コロナウイルス問題：治療薬アビガン、臨床研究で有効性示せず ！（上）
新型コロナウイルスの治療薬・ワクチンの情報とは ？
（mainichi.jp：2020年5月20日 10時26分)
毎日新聞：新型コロナウイルス感染症の治療薬候補アビガンを巡り、国の承認審査にデータを活用できると期待された臨床研究で、明確な有効性が示されていないことが、5月19日、分かった。
複数の関係者が、共同通信に明らかにした。感染した著名人がアビガンの投与後に回復したと公表し、安倍晋三首相は「5月中の承認を目指す」とするが、現時点で薬として十分な科学的根拠が得られていない状況だ。
アビガンは催奇形性の問題などがあり、専門家からは「効果や安全性を十分確認せずに進むのは納得できない」「月内の承認方針は前のめりだ」などの声が出ている。
アビガンは富士フイルム富山化学が開発した新型インフルエンザの治療薬。新型コロナ向けに国の承認を得るには、臨床研究や治験でウイルスの減少や肺炎症状の改善といった効果があるとのデータを示す必要があるが、企業による治験は完了していない。
企業とは別に、藤田医大（愛知県）を中心に多施設共同の臨床研究を実施。無症状と軽症の感染者を対象としてアビガンの投与時期を変えて比較する内容で、このデータが国の承認審査で活用できると期待されてきた。
（参考資料）
新型コロナウイルスの治療薬・ワクチンの開発動向まとめ ！
（answers.ten-navi.com：2020/05/15）
◆治療薬：
開発中のCOVID-19治療薬は、ウイルスの増殖を抑える抗ウイルス薬と、重症化によって生じる「サイトカインストーム」や「急性呼吸窮迫症候群（ARDS）」を改善する薬剤に分けられます。いずれも既存薬を転用するアプローチが先行していますが、COVID-19向けに新たな薬剤を開発する動きもあります。
厚生労働省は5月12日、COVID-19に対する医薬品・医療機器・体外診断用医薬品・再生医療等製品について、公的な研究事業の成果で一定の有効性・安全性が確認されている場合には、治験結果を待たずに承認申請することも可能だとする通知を出しました。「新型コロナウイルス感染症に対する医薬品等は、最優先で審査を行う」としており、治療薬を早期に実用化する考えです。
◆抗ウイルス薬：
現在、COVID-19に対する抗ウイルス薬の候補として国内外で臨床試験・臨床研究が行われているのは、▽レムデシビル（米ギリアド・サイエンシズ）▽ファビピラビル（富士フイルム富山化学の「アビガン」）▽ロピナビル/リトナビル（米アッヴィの「カレトラ」）▽ヒドロキシクロロキン（仏サノフィの「プラケニル」）▽シクレソニド（帝人ファーマの「オルベスコ」）――など。
急性膵炎治療薬ナファモスタット（日医工の「フサン」）や同カモスタット（小野薬品工業の「フオイパン」）なども候補に挙がっています。
【COVID-19に対する抗ウイルス薬として候補に挙がっている主な薬剤】（★はCOVID-19の治療薬として日本で承認された薬剤）（一般名／販売名（先発品）／社名／薬効／対象疾患）： ★レムデシビル／ベクルリー／ギリアド／抗ウイルス薬／エボラ出血熱* ｜ファビピラビル／アビガン／富士フイルム富山化学／抗ウイルス薬／新型・再興インフルエンザ感染症 ｜ロピナビル/リトナビル／カレトラ／アッヴィ／抗ウイルス薬／HIV感染症 ｜シクレソニド／オルベスコ／帝人ファーマ／ステロイド／気管支喘息 ｜クロロキン／国内未承認／―／抗炎症薬／マラリア ｜ヒドロキシ／プラケニル／サノフィ／抗炎症薬／全身性エリテマ ｜クロロキン／トーデスなど ｜ナファモスタット／フサン／日医工など／タンパク分解酵素阻害薬／急性膵炎など ｜カモスタット／フオイパン／小野薬品工業など／タンパク分解酵素阻害薬／急性膵炎など ｜イベルメクチン／ストロメク／MSD/マルホ／駆虫薬／腸管糞線虫症など ｜*は開発中の疾患。臨床試験登録サイトに掲載されている情報やWHO（世界保健機関）の情報、企業の発表情報などをもとに作成
厚生労働省は5月7日、レムデシビル（製品名・ベクルリー）を新型コロナウイルス感染症に対する国内初の治療薬として承認しました。米国ではFDA（食品医薬品局）が5月1日に緊急的な使用を許可しており、日本でもこれを受けて特例承認を適用。同月4日の承認申請から3日でのスピード承認となりました。
ベクルリーは重症患者が対象で、症状に応じて10日間または5日間投与します。厚労省は、レムデシビルの日本への供給量が限定的なものとなる可能性があると見ており、重症患者の受け入れ状況に応じて国が医療機関への配分を管理しています。
◆レムデシビル（米ギリアド）
レムデシビルはもともとエボラ出血熱の治療薬として開発されていた抗ウイルス薬。コロナウイルスを含む一本鎖RNAウイルスに抗ウイルス活性を示すことが明らかになっており、COVID-19の治療薬として最も有望視されている薬剤の1つです。
米FDA（食品医薬品局）は5月1日、レムデシビルについて、COVID-19の重症入院患者を対象に緊急時使用許可を与えました。許可の根拠となったのは、米国立アレルギー・感染症研究所（NIAID）主導で中等症から重症の患者を対象に行われた臨床第3相（P3）試験と、ギリアドが行っている重症患者対象のP3試験。NIAID主導の試験では、回復までの期間をプラセボに比べて31%早めることが示され（レムデシビル群11日、プラセボ群15日）、死亡率も有意差はつかなかったものの改善傾向が示されました（レムデシビル群8.0%、プラセボ群11.6%）。
日本では、FDAによる使用許可を受けて特例承認を適用する方針が示され、ギリアドが5月4日に承認申請。同7日に開かれた厚生労働省の薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会が特例承認を了承し、厚労省は即日承認しました。
【ベクルリー（レムデシビル）の概要】 販売名／ベクルリー点滴静注液100mg/同点滴静注用100mg ｜一般名／レムデシビル ｜作用機序／RNAポリメラーゼ阻害薬／ ｜適応／SARS-CoV-2による感染症臨床試験等における主な投与経験を踏まえ、現時点では原則として、酸素飽和度94%（室内気）以下、または酸素吸入を要する、または体外式膜型人工肺（ECMO）導入、または侵襲的人工呼吸器管理を要する重症患者を対象に投与を行うこと。
｜用法・用量／成人および体重40kg以上の小児には、投与初日に200mgを、投与2日目以降は100mgを1日1回点滴静注する。体重3.5kg以上40kg未満の小児には、投与初日に5mg/kgを、投与2日目以降は2.5mg/kgを1日1回点滴静注する。総投与期間は10日までとする。／ ｜重大な副作用／急性腎障害、肝機能障害、Infusion Reaction ｜申請/承認／2020年5月4日/2020年5月7日（特例承認） ｜製造販売元／ギリアド・サイエンシズ ｜※ベクルリーの添付文書をもとに作成
NIAID主導のP3試験とギリアドによるP3試験は、いずれもまだ進行中。ギリアドはP3試験を2本行っており、重症患者を対象とした1本目のP3試験の初期データでは、5日間投与でも10日間投与と同等の効果が得られる可能性が示されました。中等症患者を対象とした2本目のP3試験は5月下旬に初期のデータが公表される見込みです。
◆ファビピラビル（富士フイルム富山化学）
ファビピラビルは2014年に日本で承認された抗インフルエンザウイルス薬。新型インフルエンザが発生した場合にしか使用できないため、市場には流通していませんが、新型インフルエンザに備えて国が備蓄しています。
ファビピラビルは、インフルエンザウイルスの遺伝子複製酵素であるRNAポリメラーゼを阻害することでウイルスの増殖を抑制する薬剤。COVID-19を引き起こす新型コロナウイルスもインフルエンザウイルスと同じRNAウイルスであることから、効果を示す可能性があると期待されています。ただし、動物実験で催奇形性が確認されているため、妊婦や妊娠している可能性がある人には使うことができず、妊娠する可能性がある場合は男女ともに避妊を確実に行う必要があります。
日本では、富士フイルム富山化学が3月にCOVID-19を対象にP3試験を開始。臨床試験登録サイトに掲載されている情報によると、対象は重篤でない肺炎を発症したCOVID-19患者約100人で、肺炎の標準治療にファビピラビルを追加した場合の効果を検証しています。米国でも4月からP2試験が進行中です。
◆シクレソニド（帝人ファーマ）
シクレソニドは、日本では2007年に気管支喘息治療薬として承認された吸入ステロイド薬。国立感染症研究所による実験で強いウイルス活性を持つことが示され、実際に患者に投与したところ肺炎が改善した症例も報告されています。
国内では、無症候または軽症のCOVID-19患者を対象に、対症療法と肺炎の発症または増悪の割合を比較する多施設共同の臨床試験が国立国際医療研究センターを中心に行われています。
◆ロピナビル/リトナビル配合剤（米アッヴィ）
ロピナビルはウイルスの増殖を抑えるプロテアーゼ阻害薬で、リトナビルはその血中濃度を保ち、効果を増強する役割を果たします。これらの配合剤であるカレトラは、日本では2000年にHIV感染症に対する治療薬として承認されています。
In vitroや動物モデルを使った研究でMERSへの有効性が示されており、COVID-19に対してもバーチャルスクリーニングで有効である可能性が示唆されました。CrinicalTrials.govによると、中国を中心にCOVID-19患者を対象とした臨床試験が複数行われていますが、中国の研究グループは3月18日付のNEJMに、カレトラを投与しない群と比べて臨床的な改善までの時間に差はなかったとの結果を発表しました。
◆その他：
抗マラリア薬クロロキンや皮膚エリテマトーデス/全身性エリテマトーデス治療薬ヒドロキシクロロキンも欧米を中心に多くの臨床試験が行われており、国内でも群馬大でロピナビル、リトナビル、ヒドロキシクロロキンの3剤併用療法の臨床研究が進行中。ただし、海外ではヒドロキシクロロキンを投与されたCOVID-19患者で心臓の副作用が相次いで報告されており、日本でもサノフィが注意を呼びかけています。
タンパク分解酵素阻害薬ナファモスタットや同カモスタットは、COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2の細胞内への侵入を阻止する可能性があるとされ、日本では東京大付属病院などでファビピラビルとナファモスタットの併用療法を検討する臨床研究がスタート。一方、カモスタットを製造販売する小野薬品は「臨床試験の開始について検討するとともに、国内外の医療機関・研究機関からの要請に基づき臨床研究用製剤を供給すべく準備中」としています。
◆重症患者に対する治療薬
COVID-19が重症化すると、サイトカインストームと呼ばれる過剰な免疫反応に重篤な臓器障害を起こしたり、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）という重度の呼吸不全を起こしたりすることが知られています。
こうした重症患者に対する治療薬としては、サイトカインの一種であるIL-6（インターロイキン-6）の働きを抑える抗体医薬や、サイトカインによる刺激を伝えるJAK（ヤヌスキナーゼ）を阻害する薬剤が候補に挙げられています。
【COVID-19による重症肺炎や急性呼吸窮迫症候群の治療薬として候補に挙がっている主な薬剤】 （一般名／販売名／社名／作用機序／対象疾患）： トシリズマブ／アクテムラ／中外製薬/スイス・ロシュ／抗IL-6R抗体／関節リウマチなど｜サリルマブ／ケブザラ／仏サノフィ/米リジェネロン／抗IL-6R抗体／関節リウマチ ｜トファシチニブ／ゼルヤンツ／米ファイザー／JAK阻害薬／関節リウマチなど ｜バリシチニブ／オルミエント／米イーライリリー／JAK阻害薬／関節リウマチ ｜ルキソリチニブ／ジャカビ／スイス・ノバルティス／JAK阻害薬／骨髄線維症など ｜アカラブルチニブ／国内未承認／英アストラゼネカ／BTK阻害薬／白血病 ｜ラブリズマブ／ユルトミリス／米アレクシオン／抗補体（C5）抗体／発作性夜間ヘモグロビン尿症 ｜エリトラン／未承認／エーザイ／TLR4拮抗薬／重症敗血症*（開発中止） ｜イブジラスト／（ケタス）／米メディシノバ／PDE阻害薬／多発性硬化症など* ｜HLCM051／未承認／ヘリオス/米アサシス／体性幹細胞／脳梗塞など* ｜LY3127804／未承認／米イーライリリー／抗Ang2抗体／がんなど* ｜*は開発中の疾患。臨床試験登録サイトに掲載されている情報やWHO（世界保健機関）／の情報、企業の発表情報などをもとに作成
スイス・ロシュは4月から、中外製薬が創製した抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（製品名「アクテムラ」）のP3試験を米国、カナダ、欧州などで開始。国内でも中外がP3試験を始めており、年内の承認申請を目指しています。
米リジェネロン・ファーマシューティカルズと仏サノフィも、共同開発した抗IL-6受容体抗体サリルマブ（同「ケブザラ」）のP2/3試験を欧米で実施中。日本でも近く試験が始まる見通しです。両剤はいずれも、日本で主に関節リウマチの治療薬として使われています。
―この続きは次回投稿します―
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