6月末の第110回日本精神神経学会学術総会で「ゼプリオン投与中の死亡例から、我々は何を学ぶべきか？」と題する緊急教育講演を行った山梨県立北病院院長の藤井康男氏に、ゼプリオン問題や統合失調症の突然死リスクに関する最新の知見を語ってもらった。（談話まとめ：土田絢子＝日経メディカル）
藤井康男氏○ふじいやすお氏。1977年慶應義塾大学卒。78年山梨県立北病院、85年バッサンス公立病院（フランス）を経て2003年より山梨県立北病院院長。2007年より慶應義塾大学精神・神経科客員教授。
　今年4月、持効性注射剤のゼプリオンで2013年11月の発売開始から5カ月間に17例の死亡が報告されたと、新聞各紙が大きく取り上げました。しかも突然死が複数含まれている。「とんでもない副作用が起きているのではないか」と皆考えたと思います。持効性注射剤による薬物療法を専門とする私の元には、精神科医から「この件をどう考えるか」「ゼプリオンの使用を中止したか」などの問い合わせが多数ありました。

　6カ月の市販直後調査期間を通すと、ゼプリオン使用中の死亡は32例報告され、そのうち16例は原因不明の突然死でした。（詳しくはヤンセンファーマの「市販直後調査結果のお知らせ」を参照）。

　ゼプリオンの一報を聞いたとき、2年前に参加したあるシンポジウムのことがふと頭に浮かびました。川崎市の家族会連合会・あやめ会（家に引きこもりがちな人たちを支援する窓の会）の小松正泰氏が、あやめ会における統合失調症患者の突然死リスクは全人口に比べて約6倍高いと発表しました。シンポジウムの内容は書籍にまとめられています。ゼプリオン発売前のことです。

　今回改めて、小松氏の指摘の意味するものは何だったのだろうかと考えを巡らせました。そして、私は専門家としてこの問題に真摯に取り組まなくてはならないと考えたのです。

ゼプリオン使用者の死亡リスクは高いのか
　まず検討したのが、ゼプリオン使用者で死亡リスクや突然死リスクが高いのかどうかという点です。

　手元にあるデータは、ゼプリオンの市販直後調査で報告された死亡32例の詳細と、「推定使用者約1万1000人」という数字のみです。市販直後調査には本来、大きな制約があります。主治医が関係ないと考えた死亡は報告されませんので情報収集時にバイアスが掛かります。義務とはいえ、製薬会社社員がせっかく発売された新薬を傷付けるような報告をすべて会社、さらには医薬品医療機器総合機構（PMDA）に行うのかといった根源的な問いもあります。しかし、今回のゼプリオン市販直後調査では、ヤンセンファーマの取り組みに、マスコミなどの注目の高さも相まって、かなりの確度で死亡例が集積されたと考えています。

　そこで、この市販直後調査のデータを用いて文献報告と比較・検討をしてみました。
Next1万人規模の大規模国際臨床試験と比較・検討

図1　全死亡リスクの比較　（提供：藤井氏）
　図1のZODIAC studyは統合失調症患者1万8154人を対象にziprasidone（日本未発売）群とオランザピン群に分け自殺以外の死亡リスクを1年間検討した大規模国際共同臨床試験です（Am J Psychiatry 2011；168：193-201.）。もう一つのDenmarkは非定型抗精神病薬使用者での心血管イベントリスクを調べたコホート研究です（CNS Drugs. 2014 PMID:24895158.）。

　1000人・年（1000人の経過を1年間みたときにイベントが観察される人数）を単位として死亡リスクを比較しました。ゼプリオンの死亡リスクは使用期間が3カ月、4カ月、5カ月の場合を想定して3パターン算出しています。

　図1を見る限り、ゼプリオン使用者の全死亡リスクは高いわけではなさそうです。

　さらに、突然死リスクを検討しました（図2）。図中の「狭義の突然死」はICD-10で定義されている、発症から死亡までの時間が24時間以内のケースを指します。「広義の突然死」は、発症から死亡までの時間は特定できないものの突然死と考えられるケースを含んでいます。
図2　突然死リスクの比較　（提供：藤井氏）
　図2によると、ゼプリオンの使用期間が3カ月間と仮定したときの狭義の突然死リスクはZODIAC studyと比べると高いかもしれません。

　しかし、ここでも注意していただきたいのは、死亡リスクの比較は本来、集団の性別や年齢、重症度といった背景要因を調整した上で行わなくてはならないということです。1万1000人とされるゼプリオン推定使用者の背景は全く分かっていないので、このような調整後の比較は不可能です。

　そのため、現状での比較結果では「ゼプリオン使用者の全死亡リスクは高いわけではないが、狭義の突然死リスクは高い可能性を否定できない」としか言えません。

　ちなみに、他の抗精神病薬の市販直後調査結果と比較すればよいのではないかとお考えになる方もいるでしょう。ですが、これまで報告された他の抗精神病薬の市販直後調査では、何例の患者にその薬剤が投与されたのか分からないことが多く、死亡リスクの検討も十分にはなされていないので比較ができません。抗精神病薬の死亡リスクや突然死リスクの厳密な検討はわが国ではほとんどなされていないというのが現状だと思います。

　図1と図2には当院の2013年4月〜2014年3月における死亡データも付記しました。北病院で診療していた統合失調症症例数は1367例で、死亡例には末期癌合併例などの状態の悪い患者も含んでいますが、私は当院における通院患者の突然死リスクの高さに衝撃を受けています。そしてこれは私どもの病院だけの問題ではないと考えています。
Next突然死リスクの主要な背景に冠動脈疾患
高い冠動脈疾患による死亡リスク
　次に、統合失調症の突然死リスクについて、ゼプリオン使用の有無とは別に検討しました。

　一般的に精神科では、統合失調症の突然死は、薬剤性QTc延長と、それに伴って起こる重篤な不整脈と関連付けて考えられてきました。古くは1950年代、フェノチアジン系薬の導入後に突然死報告が相次ぎ、心臓の伝導系障害も含めて様々な原因が考えられました。その後、フェノチアジン系薬のチオリダジンが特に高用量でQTc延長を引き起こすことが判明し、2005年に販売中止となりました。

　さらにQTc延長と心臓突然死の懸念を高めたのが、Rayらによる2009年の論文です（N Engl J Med. 2009；360：225-35.）。非定型抗精神病薬にも、定型抗精神病薬と同程度の心臓突然死リスクがあり、用量依存性にそのリスクが高まると報告されたのです。

　今回改めて調べたところ、ルーマニアで、統合失調症の入院患者の突然死51例を剖検したという重要な研究がありました（Schizophr Res. 2014；155：72-6.）。その結果、死亡原因は心血管疾患が62.8％と最も多く、ほとんどは急性心筋梗塞でした。剖検しても原因不明なケースは11.8％でした。

　1966年発表の論文でも同様の結果が報告されていました（The Journal of Nervous and Mental Disease 1966；142：45-57.）。米国退役軍人病院で剖検された、統合失調症の突然死330例の集計で、死亡原因は67％が急性心筋梗塞などの冠動脈不全、10％が原因不明でした。1966年と2014年の論文では、薬物療法が大きく異なるはずなのに、患者の突然死の原因の構成が似ています。統合失調症患者の突然死の過半数は心筋梗塞によるものであり、剖検しても死因が不明である10％程度は、QTc延長などが関連した伝導系障害のためかもしれません。

　そして、統合失調症患者の平均寿命の短さに関して突然死リスクの影響を端的に指摘したのがHennekensらによる報告です（Am Heart J. 2005；150：1115-21.）。

図3　一般人口と比較した平均寿命と死亡の絶対リスク　（出典：Am Heart J. 2005；150：1115-21.）
　米国の一般人口では平均寿命が76歳とされるのに統合失調症患者では61歳であり、両者に15年のmortality gapがあります（図3）。

　自殺による死亡リスクは10％と、一般人口の1％に比べて10倍も高いのですが、それ以上に高いのは冠動脈疾患による死亡リスクで、一般人口では33％であるのに対し、統合失調症患者では50〜75％にも上り、統合失調症患者の心臓突然死の多さがmortality gapに大きく関係していることが分かります。

複数の因子が絡み心筋梗塞につながる
　ここ数年の論文をレビューすると、統合失調症患者の心筋梗塞にはメタボリック症候群が大きく関与しているというのが主な論調です。図4のように5つの要因が複合的に関与し、心臓突然死のリスクを高めるのではないかと考えられました。
Next「不健康なライフスタイル」「健診を受けない」などの5の要因

図4　心臓突然死リスクを高める5つの要因　（提供：藤井氏）
（1）遺伝的脆弱性
　統合失調症の人は、もともとインスリン抵抗性が亢進して血糖値が上がりやすく、2型糖尿病のリスクが高いことが指摘されています。

　また、抗精神病薬投与中の肥満にも遺伝的要因の関与があることが報告されています（Mol Psychiatry. 2012；17:242-66.）。肥満は心筋梗塞の危険因子です。さらに統合失調症と心臓突然死には共通の遺伝子変異がある可能性が指摘されています（Heart Rhythm. 2013；10:994-8.）。

（2）抗精神病薬による影響
　抗精神病薬が心臓突然死リスクを増加させることは明らかです。これには伝導系障害などの心臓への直接的な影響と、メタボリック症候群を介しての間接的な影響があるでしょう。しかし統合失調症患者では抗精神病薬を中止すると精神症状が再発するだけでなく、死亡リスクも倍増することが分かっており、適切な抗精神病薬治療の継続は欠かせません。

（3）健康的でないライフスタイル
　心臓突然死を起こした統合失調症患者は50歳代が中心です。20歳代前後の発症から30年間のライフスタイルは、動脈硬化の進行にかなり関与するでしょう。喫煙している、高カロリー食が中心で食物繊維をあまり摂らない、運動をしない──などの健康的でないライフスタイルを送っているケースが多く見られます。

（4）メタボリック症候群の高い合併
　統合失調症患者では、20歳台から40歳台で一般人口よりも数倍、メタボリック症候群の頻度が高いという米国の報告があります（Schizophrenia Research. 2005；80:19-32.）。そして統合失調症の発症後の時間経過と共にメタボリック症候群の頻度が高まることも知られています（Schizophr Bull. 2013；39:295-305.）。

（5）不十分なモニタリングと治療
　統合失調症患者には心臓突然死に関連する様々なリスクがあり、十分なモニタリングが必要なのですが、健康診断や人間ドックなどによる健診で、チェックや適切な指導を受ける機会が少ないのです。そのため、必要な身体的治療を受けている割合も低い。さらに、統合失調症患者では疼痛閾値の上昇が認められ、医師による身体疾患の診断を困難にすることも分かっています。

　以上、5つの要因が積み重なり、患者が気付かない間に動脈硬化が進行し、健診や治療の機会を持たないまま、ある日急性心筋梗塞を起こす──というのが心臓突然死の主要な背景であると考えました。
Next診断により心臓突然死リスクは下げられる
診断により心臓突然死リスクは下げられる
　私たち精神科医は統合失調症患者の自殺防止にとても注意を払ってきました。一方で、急性心筋梗塞による心臓突然死のリスクが高いという身体的側面については盲点であったと言わざるを得ません。

　しかし、患者にとっては重大な問題です。50歳代といえば統合失調症の病勢が落ち着く頃で、日本人の平均寿命までにはまだ何十年もあります。その頃、突然死が生じるケースが少なくないのです。このことを精神科医は認識し、図1や図2に示したように、まずは自院の統合失調症患者の死亡リスク、突然死リスクを算出して実態を把握し、対策を取らなくてはならないと考えます。

　統合失調症患者では死亡前に虚血性心疾患と診断される割合は低いのですが、虚血性心疾患と診断されていた患者に限定すれば、統合失調症患者と一般人口の同疾患による死亡率の差はあまりなくなることも知られています（Am J Psychiatry. 2013；170:324-33.）。

　したがって、統合失調症患者でも適切な診断と治療がなされれば、現代医療の恩恵を受けることができ、心臓突然死リスクを下げられる可能性があるのです。

　こうした検討を踏まえて私は、自分が主治医である患者の健診の状況を外来診療で聞いて、定期的な健診や人間ドックなどを積極的に勧めるようになりました。

　統合失調症患者の治療教育は、近年大きく進んでいますが、私は発症の初期段階からメタボリック症候群や急性心筋梗塞のリスクに関する指導が必要だと思います。肥満の問題だけが取り上げられがちですが、心臓突然死リスクを下げるために、喫煙をやめ、体に良い食事を摂り、運動をし、定期的な健診を受けることの大切さを教えなければなりません。

　このような統合失調症患者の突然死リスクの高さについて、内科医の方々や、市町村の保健行政にかかわる方々にも広く知っていただきたいと考えています。メタボ指導や健診は精神科のみでは実施できません。他科の協力が不可欠です。また、患者は（疼痛域値の上昇により）痛みや体の不調を訴えないかもしれませんが、病変が潜んでいるかもしれないことを念頭に置いてください。

薬の死亡リスクは大規模調査で検証を
　最後に、ゼプリオンの話題にもう一度触れておきます。

　ゼプリオンの死亡リスクや突然死リスクを明らかにするためには、死亡した症例だけでなく、これまで本剤を使用した1万1000人についての調査が必要だと思います。さらにZODIAC studyのような国際的な大規模前向き研究を行うことができれば、ゼプリオンの死亡リスクが他の抗精神病薬より高いかどうかについて確定的な結果が得られるでしょう。大規模な調査は費用も労力も掛かりますが、そうした研究を積み上げる必要性を強く感じています。

　ゼプリオン投与中の死亡例によって、統合失調症患者の突然死問題に大きな注目が集まりました。これを機に、我々はこの問題に真剣に取り組むべきであり、実態を正確に把握した上で、少しでも死亡リスクを減らすように努力しなければなりません。

[参考文献]
藤井康男 臨床精神薬理 2014；17：1395-1418「ゼプリオン投与中の死亡例から、我々はなにを学ぶべきか?」.

関連記事
• トレンド統合失調症治療薬ゼプリオン水懸筋注でブルーレター（2014/04/25）
• NEWSゼプリオン、発売から5カ月で17例の死亡報告（2014/04/12）
• REPORT統合失調症の処方をシンプルに（2014/02/18）
• 最新DIピックアップ4週1回投与のパリペリドン製剤が登場（2013/12/13）
more
バックナンバー
• アビガン、承認用量でエボラに効く可能性あり（2014/ 9/ 3）
• 「統合失調症患者の突然死」はなぜ起こるのか（2014/ 9/ 3）
• モバイルテクノロジーで「治療」する時代に（2014/ 8/26）
• 「東大で学ぶ自分は将来患者に胸を張れるのか」（2014/ 7/ 1）
• 臨床現場のあり方変える「モバイルヘルス」（2014/ 6/27）
• 　「持続可能な社会保障の実現、役割は大きい」新厚生労働大臣の塩崎恭久氏が就任会見
• 富山大学医学部ウイルス学教授・白木公康氏に聞くアビガン、承認用量でエボラに効く可能性あり
• 赤穂の風雲児 古城資久の急性期病院血風録人口減で病院消滅の危機、経営者は今こそ「勝負」に出る勇気を！
• 医学部受験生母のトホホ合格体験記「ごめん、私立の入学金が払えない」、母の告白に絶句した末っ子
• Dr.ヨコバンの「ホンマでっか症例帳」妊娠してる？ していない？ 異所性妊娠の対処法
• 薬局なんでも相談室デング熱疑いにはどの解熱鎮痛薬を薦めるべき？