03. 2011年4月26日 00:41:08: cqRnZH2CUM
プルシアンブルーってキレート剤というか、色素だなhttp://www.remnet.jp/lecture/forum/sh10_03.html
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3. 内部汚染の治療
目次 | 詳細版 第2章 | 詳細版 第3章 | 詳細版 第5章 | 詳細版 第7章 | 詳細版 第8章 | 詳細版 第10章 | 放射性核種が体内に沈着した患者さん(傷病者)の処置は、吸収線量と将来の生物学的影響の低減化を図ります。これには2つの方法、 吸収と内部沈着の低減
吸収した核種の除去と排泄の促進 があり、いずれも被ばく後できる限り早い時期に開始する方が効果は大きくなります。 一般に治療の効果は、放射性核種が循環系に入っていない場合に最も高くなります。また、細胞内に取り込まれる(incorporation)前に行う必要があります。安定同位元素による希釈または阻害は、放射性核種の排泄率を高め、組織に沈着する放射性核種の量を低減します。放射性核種が既に標的組織または細胞に吸収されている場合、排泄促進効果は少なくなります。体内汚染の治療に際して最も留意する点は、 放射性核種に対する適切な薬剤の選択
被ばく後のタイミングのよい投与 です。また、放射性核種が酸、フッ素(六フッ化ウラン-UF6等)、水銀、鉛等との化合物である場合は、それらに対する治療も必要です。
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1) 治療の開始の決定 治療が必要か否かの決定に際して、絶対的な指針としての被ばく値の数字を示すことは困難です。年当たりの被ばく線量が20mSvを超える場合に、治療を開始することも一つの方法です。治療による効果・副作用と被ばくによるリスクを考慮し、速やかに治療を開始します。
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2) 治療の中止 治療を行った場合の効果とリスクの関係が判断材料となります。例えば、治療を行った場合、あるいは治療を行わなかった場合、それぞれの放射性核種尿排泄率の測定と、ホールボディカウンタで判定した放射性核種実効半減期と治療に伴う副作用や侵襲の比較検討です。しかし、これも絶対的な基準はなく、患者さん(傷病者)に十分説明した上で決めます。
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3) 内部被ばく低減化のための治療 一般的な体内汚染の治療法を示します。日本では医薬品として発売されていないため、一般には入手できないものもあります。体内被ばくの危険性が重大である場合、副作用のリスクが高い通常より多い量の投与も医師の裁量で正当化されることもあります。放射性核種を摂取した人の治療に関する文献は少ないですが、治療の正当性がある場合には、他の医学的症状では通常使用しない薬剤や投与量を用いた積極的な治療法をとることがあります。
(1) 消化管での吸収を低減する方法 1胃洗浄 大量の放射性核種を消化管から摂取したため、現在または将来の健康を大幅に脅かす恐れがあるか、または摂取したばかりで胃の中に放射性物質が存在している可能性がある場合に用います。使用後の洗浄液は、放射能測定のために保存しておきます。この方法で効果が出ない場合には、催吐剤の使用も考えます。 2下 剤 消化管で吸収されにくい核種の場合、排泄を促す方法です。排便作用が促進し、消化管に滞留する時間が減少することで、消化管からの吸収が抑制され、消化管壁や近接臓器への被ばくが低減されることになります。 3プルシアンブルー プルシアンブルー、別名ベルリンブルーは数種の形態で存在し、Fe4[Fe(CN)6]3のフェロシアン化第二鉄に属します。消化管に吸収されない毒性の低い細いコロイド状の溶解可能な形態を持ち、ある種の単価の陽イオンに対しイオン交換体のような働きがあります。プルシアンブルーは経口的に使用することができ、セシウム等の放射性核種摂取後速やかに投与されると消化管からの吸収を抑制する働きがあります。経口投与されたプルシアンブルーは、腸管から再循環し再吸収される放射性核種の消化管からの取り込みを防ぐ効果があります。治療は、放射性核種摂取後速やかに開始し、一定期間1日数回投与します。治療効果は、放射性核種が腸に循環する割合や量にも関係します。なお、本質的に本剤に関する禁忌はありませんが、消化管運動が正常な場合にのみ効果を示します。また、患者さん(傷病者)には、青みを帯びた便を排泄することになることを伝えておく必要があります。 プルシアンブルーの臨床経験としては、1987年にゴイアニア(ブラジル)で発生した放射線事故の後、Cs-137を取り込んだ患者さん(傷病者)46人に対する治療があります。4〜38歳の患者さん(傷病者)に対し、最長150日間のプルシアンブルーを用いた治療が行われました。一般的な用量は1日1〜10gでした。成人4例には1日20gを分割投与しました。小児には1日1〜1.5gを2〜3回に分割投与しました。これらの症例において、プルシアンブルーがセシウムの体外排泄を大幅に促進しました。セシウムの有効半減期は個人により異なっており、36〜124日の範囲となっていました。プルシアンブルーはセシウムの体外排泄を促進し、平均有効半減期を39日から16日に短縮させました。ゴイアニアのCs-137汚染事故では、不溶性プルシアンブルーによる治療範囲上限は約10g/日(1/3ずつ3回、経口)であることが示されました。用量が10g/日を上回ると、胃炎、便秘、下痢の発生率が上昇しました。 プルシアンブルーは、ドイツのHeyl社から入手可能です。日本では医薬品となっていませんが、放射線医学総合研究所で備蓄しています(表2)。ドイツではプルシアンブルーの調合薬としてRadiogardaseが医薬品となっています。
表2 プルシアンブルー 剤 型 投与法と用量 備 考
プルシアンブルー
別名ベルリンブルー
(フェロシアン化第二鉄：ferric hexacyanoferrate(II))
(ドイツHeyl社)
※放医研に備蓄 水とともに1gを1日3回、3週間、必要に応じてそれ以上の期間経口投与。 医療目的での使用は米国、日本では不可。
現在までに3週間を超える人への使用は報告されていない。副作用として便秘がある。 4アルミニウムを含む制酸剤 アルミニウムを含む制酸剤は、腸で吸収される放射性ストロンチウムを減少させる効果があります。被ばく直後に60〜100mlの水酸化アルミニウムゲルを単独投与すると、摂取量を約50％低下させるという報告もあります。我が国では、乾燥水酸化アルミニウムゲルとして[アルミゲル](山之内、細粒：99％水酸化アルミニウムゲル／水酸化マグネシウム配合)があります。 5硫酸バリウム(Barium Sulfate) 硫酸バリウムは、不溶性の塩で消化管のレントゲン撮影の造影剤として使われています。ストロンチウムとラジウムが不溶性の硫酸塩を形成すると、腸内で放射性核種の吸収が大幅に低減します。
(2) 阻害および希釈 阻害剤は、特定の臓器を安定元素で代謝過程を飽和することによって放射性核種の摂取を低減します。この代表例は、安定ヨウ化カリウムが甲状腺に取り込まれる放射性ヨウ素の取り込みをブロックする場合です。 阻害剤は、速やかに投与するほど効果があります。放射性同位元素の希釈は、大量の安定元素または化合物の投与によって行います。確率的に放射性核種の摂取と被ばくが減少します。代表例は、水を使うことによりトリチウムの体内に取り込まれた際の実効半減期を短縮することです。阻害剤に関しては、少なくとも放射性同位体を含む化合物と同じくらいに速やかに吸収され代謝される形で投与することが望ましいです。 置換療法は、希釈療法の特殊な例であり、異なった原子番号の非放射性同位元素が効果的に放射性核種と競合し、吸収部位で摂取を抑えます。一例としてカルシウムを投与すると放射性ストロンチウムの蓄積が減少することがこれに相当します。 1ヨウ素剤 放射性ヨウ素による内部汚染が考えられる場合には、できる限り速やかに安定ヨウ素剤を服用します。我が国の製剤では、ヨウ化カリウム(KI)100mgを投与することにより、76mgのヨウ素を投与したことになります。安定ヨウ素剤は、放射性ヨウ素が甲状腺に再吸収されるのを防ぐために服用されます。 原子力防災上の安定ヨウ素剤の服用量は、以下のとおりです。
対象者 ヨウ素量 ヨウ化カリウム量
新生児 12.5mg 16.3mg
生後1ヵ月以上3歳未満の者 25mg 32.5mg
3歳以上13歳未満の者 38mg 50mg
13歳以上40歳未満の者および妊婦 76mg 100mg
注）40歳以上の者については、服用しません。
新生児および乳幼児のための安定ヨウ素剤シロップ液の調整方法について 安定ヨウ素剤内服液の調製は、16.3mg/mlヨウ化カリウム(12.5mg/mlヨウ素含有)、50％単シロップ水溶液を衛生的な環境で正確に調製し、その記録を作成しておきます(図4)。
図4 安定ヨウ素剤シロップ液の調製と服用方法の例
図4 安定ヨウ素剤シロップ液の調製と服用方法の例 2ストロンチウム化合物 安定したストロンチウムは、放射性ストロンチウムに対する効果的な希釈剤です。現在、医薬品としての製剤は国内外ともになく、試薬としてのみ入手できます。 ストロンチウム乳酸塩は、経口で乳酸塩として1日当たり500〜1,500mg投与可能です。この投与量では、耐性に優れ毒性がありません。数週間毎日投与可能です。
ストロンチウムブドウ酸塩は、1日600mgを6日間続けて静脈注入できます。尿からのSr-85の排出を2〜3倍上昇させます。 3水分摂取 トリチウムによる体内汚染の場合、水分を強制的に経口投与して排泄効果を高めます。経口で適切な量の投与が不可能な場合には、静脈注入を考慮します。心臓血管の疾患や腎不全を併発している患者さん(傷病者)には、十分な注意が必要です。 4カルシウム 経口または静脈注入でカルシウムを投与すると、放射性ストロンチウムとカルシウムの尿中排泄率が増加します。経口投与のカルシウムにより放射性カルシウムの吸収を相対的に抑制します。 5亜 鉛 Zn-65による体内汚染がある場合、Ca-DTPAが速やかに入手できない場合には、同位元素を希釈するために亜鉛の経口投与を行います。 ただし、我が国には、医薬品としての製剤はありません。 6カリウム 放射性カリウムの内部被ばくでは、放射性同位元素を希釈するために経口でカリウム製剤を投与します。主な放射性カリウムの同位元素であるカリウム-42は、12時間と半減期が短く、はっきり線量に影響を与えるほどの治療は必要ないことが多いです。胃の刺激を最小限にするために食後の投与となります。患者さん(傷病者)が服用できない場合を除き、カリウムの静脈注入はしません。
(3) 利尿剤 利尿剤は、腎の尿細管がナトリウムの再吸収を抑制することでナトリウムと水の体外への排泄を増し、細胞外液量を減らします。放射性核種の内部沈着の治療に効果があるかどうかは不明です。ナトリウム、塩素、カリウム、重炭酸塩、マグネシウムの排泄が利尿に伴って起こります。 放射線事故に関連のある放射性同位体は、Na-22、Na-24、Cl-38、K-43、H-3です。サイアザイド、スルフォナマイド誘導体、エタクリン酸、フロセミドは強い利尿剤であり、被ばく線量が高い場合に治療薬として使用することができます。
(4) 副甲状腺／上皮小体抽出液(PTE) PTEは、カルシウムを骨から移動させることにより、血清のカルシウムレベルを上げます。PTEは、カルシウムおよびリンの尿への排泄を促進します。PTEを用いて骨からの放射性ストロンチウムの除去は、カルシウムの尿からの排泄増加と結び付き、骨粗鬆症となることもあります。副甲状腺ホルモンは、放射性リン(P-32)の被ばく時の治療に用いられてきました。P-32の実効半減期は11.2日から4.8日に短縮し、これは放射性同位元素の排泄率が7倍増加したという報告もあります。 PTEは、我が国では診断薬として入手可能です。副甲状腺抽出物として、[パラソルモン](日本では酢酸テリパラチド)、［ヒトPTH Human PTH注](旭化成、100単位/1バイアル)があります。
(5) キレート剤 キレート剤は、特定の陽イオンとキレート作用をするのではなく、他の金属よりさらに強いある種の金属と結合します。キレート後、陽イオンは安定した環状体に組み込まれた一部となり、遊離イオンとしての作用は弱くなります。この化合物が溶解性の場合には、腎臓から容易に排泄されます。 キレート剤を用いた治療効果の評価は、治療の前後で放射性核種の尿中からの排泄率の測定に基づいて行います。ホールボディカウンタで測定した放射性核種の実効半減期と、計算により求められる半減期を比較することによって治療効果が判断できます。この評価は、薬剤を継続して投与するかどうか決定するために必要です。 1EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid (CaNa2-EDTA)は、人の鉛中毒を治療するために使用されている最も一般的な薬剤です(表3)。亜鉛、銅、カドミウム、クロム、マンガン、ニッケルをキレートするためにも使われていますが、水銀、ヒ素、金のキレートには効果がないとされています。また、CaNa2-EDTAは超ウラン金属、例えばプルトニウム、アメリシウムには有効ですが、CaNa3-DTPAは10倍以上の有効性を示します。
表3 EDTA 剤 型 投与法と用量 備 考
Ca-EDTA
(calcium disodium edentate)
［サンクレブトンE］(サン)
［ブライアン］(日新)
錠：166.7mg
S錠：500mg
注：1g 5ml 日本では、鉛中毒の治療に経口投与できるが、米国では注射のみ。
内 服
1日1〜2g、2〜3回食間または食後分服。5〜7日間連用後、3〜7日休薬、これを1クールとする。
静 注
日本：1回1g、1日2回、5日間点滴連用後、2日間休薬、総量10ｇで1クール。
米国：最大1日75mg/kgを2回に分けて静注。週375mg/kg以下とし、1週間の休薬。総投与量500mg/kg以下。放射性核種のキレートには上記の1/2量。 EDTAの経口投与では腹部の不快感と下痢が伴う。 注意：腎機能が正常のこと。 EDTAの注入前後に尿タンパク質を検査する。タンパク尿の場合には治療を中止する。注入時間は1gのEDTAに対して、おおむね1時間。成人に対してEDTAの投与を2クール以上行わない。 2DTPA Diethylenetriaminepentaacetic acid(DTPA)は、重金属を除去するキレート剤として米国、ヨーロッパ、中国では最も一般的に使われており、同族体のEDTAより多価の放射性同位元素に対してより効果的です。多くの重金属と形成されるキレート体は水溶性で腎から排泄されますが、DTPA重金属複合体はより安定で、体外に排泄される前には放射性同位元素を遊離しません。経静脈的に投与した後、DTPAは最初の1時間に尿中に約50％が排泄されます。プルトニウム等の摂取後、直ちにキレート剤を投与すると放射性同位元素を最大限に排泄することができます。放射性同位元素の摂取後の治療開始時間が遅れると、治療の効果はin vivoにおける金属の可溶性と細胞外量に直接依存します。 プルトニウムは骨や肝臓に蓄積しますが、迅速にDTPAを使用すれば吸収されたプルトニウムの骨への取り込みが大いに低減されます。アクチノイド系のいくつかの取り込みは速いのが特徴です。溶解性アメリシウムやキュリウムは吸収されて1時間後には約76％が骨に蓄積されるという報告があります。したがって溶解性アクチノイド化合物吸入後、15分から45分でDTPAを使用することが必要となります。 Ca-DTPAおよびZn-DTPAは、効果的に超ウラン金属(プルトニウム、アメリシウム、キュリウム、カリフォルニウム、ネプツニウム)、希金属(セリウム、イットリウム、ランタン、プロメチウム、スカンジウム)や遷移金属(ジルコニウム、ニオブ)をキレートします。これらの薬剤の臨床的使用は、一般的にプルトニウムとアメリシウム被ばく時です。 表4は、米国で行われている投与方法です。この投与量でのCa-DTPAの重大な副作用は、人においては報告されていません。しかし、治療のために短期間に繰り返しCa-DTPAを投与すると、嘔気、嘔吐、下痢、震え、発熱、掻痒感、痙攣が24時間以内に起こります。 米国REAC/TSの資料によると、1995年までに4,531gのDTPAが630人に投与されており、副作用は軽いもののみで2.7％に認められています。長期間投与すると、Ca-DTPAにより亜鉛欠乏症を起こします。これは、metalloenzymeのβ-アミルブリン酸脱水酵素の一過性の抑制を引き起こします。無臭覚症が7ヵ月以上の治療期間で総量123gのCa-DTPAを受けた1人の患者さん(傷病者)に報告され、亜鉛欠乏症と関係づけられています。DTPA治療を100日止めた結果、患者さん(傷病者)の嗅覚は戻っています。なお、特殊な被ばく時にどの投与法が最適であるかについては、さらなる研究が必要となっています。 なお、超ウラン元素に対するCa-DTPAの初回キレート効果は、Zn-DTPAの約10倍と考えられています。超ウラン元素の大量摂取が生じた場合は、常にCa-DTPAを使用すべきです。Ca-DTPAは、禁忌でない限り患者さん(傷病者)の初期管理における選択肢となります。被ばく後約24時間を過ぎると、Zn-DTPAとCa-DTPAの効果は同等となります。この効果の同等性と毒性の低さを考え合わせると、長期投与にはZn-DTPAの方が適しているといわれています。
表4 DTPA 剤 型 投与法と用量 備 考
Ca-DTPA(trisodium Calcium pentathamil, Ditripentat)
ドイツHeyl社が製造販売1アンプル(5ml)中に1gのCa-DTPAを含む。
※放医研に備蓄 静脈注射
成人：1gを250mlの5%
ブドウ糖または生理食塩水に溶いて1時間以上かけて注射する。週5回連続して繰返し投与可能。
噴霧吸入
成人：水薬瓶に1gを入れ、噴霧器にセットする。
通常全体量は15〜30分で吸入する。噴霧吸入投与は、毎日あるいは週に2〜3回繰返しが可能。 1日1度の投与。分割または長期にわたる投与をしてはならない。
(1)原液を3〜4分かけて静注、あるいは生食に希釈し2時間以内で点滴静注。
(2)未成年者と重症の白血球減少症や血小板減少症がある場合は禁忌。
(3)腎機能が正常のこと。使用の前に尿検査で正常であること。タンパクや血液、円注が見られたなら投与を中止する。
(4)注入中は血圧を調べる。
(5)下痢が始まった場合は投与を中止。
(6)長期投与によりZn欠乏が生じる。なお、以前に肺疾患のあった患者には用いない。
Zn-DTPA(trisodium Zinc pentathamil)
(ドイツHeyl社)
1アンプル中(5ml)0.055gのZn-DTPAを含む。
※放医研に備蓄 1日の静注または噴霧投与に関しては、Ca-DTPAと同じ投与量とする。 Ca-DTPAよりは毒性が弱く、Ca-DTPAの効果が高い被ばく後1〜2日を除いて投与する。
混合療法 第1回目の投与ではCa-DTPA1g、2回目以降の5日間はZn-DTPA1gを投与する。その後、超ウラン元素の排泄率の増加が見られなくなるまで、1週間に2−dose(1dose当たりZn-DTPA1g)のZn-DTPA療法を始める。 (1)4〜6ヵ月後、尿排泄率を再評価した上で効果が期待できる場合は、Zn-DTPA1gを投与する。Zn-DTPAの汚染物質の排泄効果を決めるためにバイオアッセイか尿データが必要である。
(2)必要により、Zn-DTPAを週2dose投与する。 3Dimercaprol Dimercaprol(BAL)は、水銀、鉛、ヒ素、金、ビスマス、クロム、ニッケルと安定なキレート複合体を作り、これらの元素の放射性同位体による内部被ばくの治療薬として使用されます。BALは副作用も比較的強く、使用にあたっては、排泄促進による利益とリスク(副作用)を考慮すべきです。頻脈に伴う収縮期、拡張期圧の両方の上昇が認められることがあります。嘔気、嘔吐、頭痛、口腔内の焼けるような感覚、結膜炎、胸痛等が出ることがありますが、通常は軽度です。また、疼痛を伴う無菌性膿瘍が注射部位に生じることがあります。 4Penicillamine ペニシラミンは、ペニシリンの分解産物から由来するアミノ酸ですが、抗菌作用はありません。銅、鉄、水銀、鉛、金等、尿中に排泄される可溶性複合体を作る重金属をキレートします。ペニシラミンは、銅の除去にはDimercaprol(BAL)やCa-EDTAより優れています。Au-198、Hg-203、Pb-210の経口投与後12時間でラットの食物に50mg/日あるいは270mg/kgに相当するペニシラミンを投与すると、それぞれの金属の生物学的半減期を短縮することができます。放射性同位元素の銅(Cu-64)による被ばくには効果的ですが、13時間と半減期が非常に短く、2〜3日後に排泄が増加するため、実際上の有効性はありません。 5Deferoxamine デフェロキサミン(DFOAまたはdeferoxamine)は、鉄蓄積症治療および急性の鉄中毒の治療に有効であり、三価の第二鉄塩としての鉄に対して高い親和性を持ちます。経口DFOAは、小腸内で鉄と結合し非吸収性にするので、Fe-59の吸入および摂取後に有効です。通常、摂取鉄の15％が吸収されます。
(6) 気管支肺胞(肺)洗浄 気管支肺胞洗浄は、不溶性の放射性同位元素(例えば、酸化プルトニウム等)を吸入した患者さん(傷病者)を治療する方法です。洗浄手技には危険を伴いますが、急性または亜急性の放射線障害の危険性を伴う被ばくでは、洗浄を行う一つの要因と考えられます。
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