神経性の難病に新治療法　アルツハイマー病応用にも期待

　話したり、飲み込んだりする筋肉が弱っていく神経性の難病「球脊髄（きゅうせきずい）性筋萎縮症」の新しい治療法を、名古屋大院の宮崎雄医師（神経内科学）らが開発した。神経細胞に悪影響を及ぼすたんぱく質の生成を抑え、病気の進行を遅らせるという。アルツハイマー病など他の神経疾患の治療にも応用が期待できそうだ。
　球脊髄性筋萎縮症は、生まれつき遺伝子の塩基配列に問題があり、異常な形のたんぱく質が作られてしまう病気。異常なたんぱく質は神経細胞内に蓄積し、やがて細胞が死んでいく。患者数は全国に約２千人いるが、病気の進行を遅らせる有効な方法がなかった。
　宮崎さんらは、病気を悪化させる異常なたんぱく質を、作りにくくする方法を研究。生成に関与する別のたんぱく質「ＣＥＬＦ２」の働きを抑えることで、異常なたんぱく質の生成量を減らせることを突き止めた。ＣＥＬＦ２を抑制する物質（マイクロＲＮＡ―１９６ａ）も特定した。
http://www.asahi.com/national/update/0604/NGY201206040001.html?ref=rss

名大、「球脊髄性筋萎縮症」の治療に「マイクロRNA」が有効と実証
デイビー日高　[2012/06/05]

名古屋大学(名大)は、自治医科大学神経内科学との共同研究により、本来は生体内に存在する微小なリボ核酸である「マイクロRNA」と、「アデノ随伴ウイルスベクター」を用いた核酸医薬療法を開発し、神経変性疾患の1種である「球脊髄性筋萎縮症」のモデルマウスにおいて治療の有効性を明らかにしたと発表した。
成果は、名大 大学院医学系研究科 神経内科学の祖父江元教授、宮崎雄大学院生らの研究グループによるもの。研究の詳細な内容は、英国時間6月3日付けで英科学誌「Nature Medicine」オンライン版に掲載された。
運動ニューロン病、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患は神経難病といわれており、現在のところは本質的に病態を抑える有効な治療法が見出されていない。
研究グループは、今回その1つである球脊髄性筋萎縮症をターゲットとして、マイクロRNAとアデノ随伴ウイルスベクターを用いたまったく新しい核酸医薬療法を開発し、病態を抑止することに成功した。
球脊髄性筋萎縮症は遺伝性の神経変性疾患の1つであり、「アンドロゲン受容体」の異常によって神経変性が引き起こされることが確認されている。球脊髄性筋萎縮症は男性にのみ起こる疾患で、男性ホルモンの「テストステロン」依存性であることがその理由だ。全身の筋力低下や食べ物の飲み込みにくさなどの症状自体も男性のみに見られる。
このように、球脊髄性筋萎縮症は原因遺伝子や病気のメカニズムが明らかになってきているものの、生命予後を改善させるほどの有効な治療法が未だないのが現状だ。
球脊髄性筋萎縮症では、異常を持つアンドロゲン受容体遺伝子から異常な(本来とは異なるアンドロゲン受容体の情報を持つ)「メッセンジャーRNA」が転写され、その結果、異常なアンドロゲン受容体タンパク質が合成されてしまう。
この異常なアンドロゲン受容体は、本来生体にとって重要な働きを果たす正常なアンドロゲン受容体と同じ役割を果たせず、神経組織や筋肉などに障害を及ぼす(画像1)。

画像1。異常を持つアンドロゲン受容体遺伝子から始まる異常の連鎖
http://news.mynavi.jp/news/2012/06/05/008/images/001l.jpg
研究グループは今回の研究において、タンパク質「CUGBP,Elav-like family member2(CELF2)」がこの異常アンドロゲン受容体のメッセンジャーRNAに結合し、これを安定化させる(異常アンドロゲン受容体のメッセンジャーRNAの半減期を長くする)ことを発見。
さらに、「マイクロRNA-196a」がこのCELF2の発現を抑制することで、間接的に異常アンドロゲン受容体のメッセンジャーRNAの分解を促進することを明らかにした。異常メッセンジャーRNAの分解を促進すると、それから合成される異常アンドロゲン受容体タンパク質の量も減少することも確認されている(画像2)。
http://news.mynavi.jp/news/2012/06/05/008/images/002l.jpg
画像2。CELF2タンパク質は、異常アンドロゲン受容体のメッセンジャーRNAを安定化させてしまう。そのCELF2の発現を抑制するのが、マイクロRNA-196a
上記の結果をふまえ、マイクロRNA-196aを発現する遺伝子をアデノ随伴ウイルスベクターに組み込み、球脊髄性筋萎縮症のモデルマウスに投与したところ、1回のみの筋肉内注射で全身の組織にウイルスベクターが拡がった。
また、拡がったウイルスベクターからマイクロRNA-196aを発現する遺伝子がモデルマウスの持つ遺伝子に組み込まれ、ここで作られるマイクロRNA-196aがCELF2の発現を抑制し、結果として異常アンドロゲン受容体タンパク質の合成を抑えていることに成功したのである(画像3)。
http://news.mynavi.jp/news/2012/06/05/008/images/003l.jpg

画像3。マイクロRNA-196aを発現する遺伝子をアデノ随伴ウイルスベクターに組み込み、球脊髄性筋萎縮症のモデルマウスに筋肉注射をした結果、1回の注射で効果が現れた
なお、神経変性疾患の哺乳類モデル(マウスなど)において、マイクロRNAを用いた遺伝子治療法の有効性を示したのは、世界初の成果だ。
疾患の原因となる異常な遺伝子から転写される異常メッセンジャーRNAをマイクロRNAによって制御する方法論は、「脊髄小脳変性症」を初めとするほかの神経変性疾患においても応用が期待される。これらの神経変性疾患に多くの患者や家族が直面している問題を鑑み、早急な臨床応用へ向けた努力を続けたいと研究グループはコメントしている。
http://news.mynavi.jp/news/2012/06/05/008/index.html

http://www.nagoya-u.ac.jp/research/pdf/activities/20120604_med.pdf
〒464-8601 名古屋市千種区不老町
TEL:052（789）5111（代表）
http://www.nagoya-u.ac.jp/
平成24 年 5 月28 日
マイクロRNA による神経変性疾患の新規治療法を開発
―病態を抑止する根治療法の確立に向けて―
名古屋大学大学院医学系研究科神経内科学の研究グループ（祖父江元教授、宮崎雄
大学院生ら）は、自治医科大学神経内科学の研究グループと共同で、神経変性疾患に
対するマイクロRNA による新規治療法を開発しました。この神経変性疾患に対するマ
イクロRNA 治療の応用は世界に先駆けたものであり、今後の治療法開発への重要な展
開であると考えられます。神経変性疾患（運動ニューロン病、パーキンソン病、アル
ツハイマー病など）は神経難病と云われており、本質的に病態を抑える有効な治療法
が見出されていません。我々は、今回その１つである球脊髄性筋萎縮症をターゲット
として、全く新しい視点により病態を抑止出来る治療法を開発しました。球脊髄性筋
萎縮症は全身の筋力低下や食べ物の飲み込みにくさを主な症状とする進行性の難治
性疾患です。男性のみにおこる遺伝性の疾患で、その病因はアンドロゲン受容体の遺
伝子異常ですが、病態を抑え生命予後を改善させる有効な治療法が未だないのが現状
です。今回、マイクロRNA とよばれる本来生体内に存在する微小なリボ核酸と、アデ
ノ随伴ウイルスベクターを用いた核酸医薬療法を開発し、球脊髄性筋萎縮症のモデル
マウスにおいて治療の有効性を明らかにしました。また、これと同様の仕組みがヒト
の患者さんの病態にも存在することを示しました。今後、他の神経変性疾患への応用
と臨床現場での活用が期待されます。本研究成果は、平成24 年6 月3 日18 時（英国
時間）に英国科学誌「Nature Medicine」のオンライン版に掲載されます。
＜研究の背景と経緯＞
神経変性疾患（運動ニューロン病、パーキンソン病、アルツハイマー病など）は神
経難病と云われており、本質的に病態を抑える有効な治療法が見出されていません。
我々は、今回その１つである球脊髄性筋萎縮症をターゲットとして、全く新しい考え
方により病態を抑止出来る治療法を開発しました。球脊髄性筋萎縮症は遺伝性の神経
変性疾患のひとつであり、アンドロゲン受容体の異常によって神経変性が引き起こさ
れることがすでに分かっています。この疾患は、男性ホルモンであるテストステロン
依存性に症状が悪くなるため、全身の筋力低下や食べ物の飲み込みにくさなどの症状
自体も男性のみにみられます。このように、球脊髄性筋萎縮症は原因遺伝子や病気の
メカニズムが明らかになってきているものの、生命予後を改善させるほどの有効な治
療法が未だないのが現状です。
タンパク質は、数十から数千のアミノ酸が連なってできたもので、ヒトをはじめと
し生命活動を担う主要な生体高分子です。タンパク質のもととなるアミノ酸配列の情
報は、本来DNA 上の塩基配列として記されています。このDNA の情報は、直接タンパ
ク質に読み出されるわけではなく、いったんメッセンジャーRNA に転写され、これが
タンパク質の合成装置であるリボソームと会合し、リボソームがメッセンジャーRNA
の情報に従って順番にアミノ酸を連結させタンパク質を合成していきます。
近年、このメッセンジャーRNA に結合しタンパク質の合成に影響を与えるものとして
マイクロRNA（注釈）が注目されるようになりました。マイクロRNA は、がんや神経
変性疾患などの発症メカニズムにも深く関連していることが次々と明らかになり、こ
れらの研究分野において世界中の研究者が取り組み、成果を競っています。
＜研究の成果＞
球脊髄性筋萎縮症では、異常をもつアンドロゲン受容体遺伝子から異常な（本来と
は異なるアンドロゲン受容体の情報をもつ）メッセンジャーRNA が転写され、これか
ら異常アンドロゲン受容体タンパク質が合成されます。この異常なアンドロゲン受容
体は、本来生体にとって重要な働きを果たす正常なアンドロゲン受容体と同じ役割を
果たせず、神経組織や筋肉などに障害を及ぼします（図１）。
我々は今回の研究において、CUGBP, Elav-like family member 2（CELF2）という
タンパク質がこの異常アンドロゲン受容体のメッセンジャーRNA に結合し、これを安
定化させる（異常アンドロゲン受容体のメッセンジャーRNA の半減期を長くする）こ
とを発見しました。さらに、マイクロRNA-196a がこのCELF2 の発現を抑制すること
で、間接的に異常アンドロゲン受容体のメッセンジャーRNA の分解を促進することを
明らかにしました。異常メッセンジャーRNA の分解を促進すると、それから合成され
る異常アンドロゲン受容体タンパク質の量も減少します（図２）。
上記の結果をふまえ、マイクロRNA-196a を発現する遺伝子をアデノ随伴ウイルス
ベクターに組み込み、球脊髄性筋萎縮症のモデルマウスに投与したところ、一回のみ
の筋肉内注射で全身の組織にウイルスベクターが拡がりました。また、拡がったウイ
ルスベクターからマイクロRNA-196a を発現する遺伝子がモデルマウスのもつ遺伝子
に組み込まれ、ここで作られるマイクロRNA-196a がCELF2 の発現を抑制し、結果と
して異常アンドロゲン受容体タンパク質の合成を抑えていることをモデルマウスに
ても確認しました（図３）。
神経変性疾患の哺乳類モデル（マウスなど）において、マイクロRNA を用いた遺伝
子治療法の有効性を示したのは、世界初の成果になります。
＜今後の展開＞
疾患の原因となる異常な遺伝子から転写される異常メッセンジャーRNA をマイクロ
RNA によって制御する方法論は、脊髄小脳変性症をはじめとする他の神経変性疾患に
おいても応用が期待されます。これらの神経変性疾患に多くの患者さんや家族が直面
している問題を鑑み、早急な臨床応用へ向けた努力を続けたいと思います。
＜注釈＞
マイクロRNA
マイクロRNA とは、細胞内に存在する長さ20 から25 塩基ほどの1 本鎖RNA をいい、
他の遺伝子の発現を調節する機能を有すると考えられているノンコーディングRNA
（タンパク質へは合成されない）の一種。
＜付記＞
本研究は、戦略的創造研究推進事業（CREST）、科学研究費補助金、グローバルCOE プ
ログラムなどの助成によって行われました。
＜参考図＞__

　

コメント
01. 2012年7月04日 11:13:11 : HrfSBtAyao 私も、球脊髄性筋萎縮症患者70才の一人です。何年待ち望んでいたか、ようやく朗報が入り感激しております。一刻も早く生検臨床応用並びに厚生省認可、患者への適用まで生ある内に完成できますよう心からお願いをいたします。
02. みかんみかん 2013年7月02日 14:52:23 : 1qJ00UEyCsHyQ : FXISzr2kO6 40前半の主人が数年前病気を発症しました。 それまで何の問題もなかった家族に一転思い悩む毎日です。。。 主人の病気が分かってから何をしても楽しむ事が出来なくなりました。 しかし、日々研究をしてくれる方がいるだけで生きる希望が湧いてきます。 毎日期待しております！
03. トライン 2013年10月01日 23:20:58 : /eHvS8RTU4THw : lGCRj3hoTk 球脊髄性筋委縮症を患っています。 日に日に弱り、娘の子供にも遺伝。。。 生きているのが辛い日々です。 この記事を読み少し生きているのが楽になりました。 主人も時間がないので一日も早く進む事を期待です。
04. めぐむ 2014年8月24日 23:31:28 : maSDGvZ0NHY0U : rr8ryhYYOU 叔父が球脊髄性筋萎縮にかかっています。 なるようにしかならないよね、暗くても治るわけではないし、とできるだけいつも通りの日常を過ごすようにしていますが、やっぱり年々症状は悪化。 私や兄も保因者ではないか、と不安に思うこともあります。 この病気に限らず、難病への治療が進むことを願っています。
05. 2014年9月24日 07:03:08 : hRHDOPUoY2 筋萎縮性側索硬化症、ALSは、三年生存率が、50%、五年生存率が、30%、発病から時間との戦いで患者本人も家族も突然厳しい状況が生まれる。PLSにしろ脊髄小脳変性症にしても神経変性疾患は、ほとんどが治癒が難しく難病が多い。明日の希望を待ち望む患者と、そのご家族にとっては時間との競争だ。できるだけ早く臨床応用ができたらと心から思う。
6. りんごの木 2015年10月19日 22:58:38 : Ml5itx00af7oc : fXuSJyTGQs 主人が球脊髄性筋萎縮症と分かったのは数年前です。 安定した幸せの生活をいていた私達にとって毎日が苦悩の日々となりました。 薬もない、治療法もない、子供の子供に遺伝する。。。 苦しい毎日です。 精神的にも辛く、病気が分かってから心から笑えなくなりました。 ネットで治療法を見つけていて少しの光を感じた気がします。。 病気は時間との勝負です。 希望を有難うございます。
7. 2015年11月15日 15:00:18 : AiChp2veWo 全く切実な問題。国の（税金）支援方針が本当に必要なこのような国民の為になる方面に向かうように祈念する。
8. 愛するあさひ[1] iKSCt4LpgqCCs4LQ 2016年7月06日 18:43:20 : 49EvOf4fa6 : bsb2ztK6xlI[1] ▲△▽▼ 2か月前に球脊髄性筋委縮症と診断されました。2012年ころに発病した50才代です。 70歳まで仕事したいと思っています。筋力の低下に待ったをかけるような治療法をぜひとも早くつくって下さい。娘とともに待っています。

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